SARS-CoV-2 e non solo: portare fino alla sperimentazione umana un candidato farmaco antivirale...
Tipologia
Progetti regionali
Programma di ricerca
INFRA-P 2 LINEA B
Budget
€ 237.510,89
Periodo
13/10/2021 - 13/04/2023
Responsabile
Marco Lucio Lolli
Partecipanti al progetto
- Lolli Marco Lucio (Responsabile)
Descrizione del progetto
La nuova malattia COVID-19 (COronaVIrus Disease) ha trovato la nostra società largamente impreparata nell'affrontare un evento pandemico di tale portata.
Le epidemie di SARS e MERS dimostrano che COVID-19 non è la prima malattia umana grave dovuta a una zoonosi da coronavirus (CoVs) emergenti che l'umanità deve affrontare e che potrebbe quindi anche non essere l'ultima. Ciò nonostante, l’assenza di farmaci anti-CoVs efficaci ha reso la gestione terapeutica del COVID-19 solo quasi di supporto, con l'unico scopo di ridurre la mortalità.
È quindi evidente che la disponibilità di farmaci antivirali efficaci contro gli attuali CoVs potrebbe consentirne un rapido riposizionamento contro futuri CoVs emergenti per rallentarne la diffusione, salvare vite e guadagnare così tempo per lo sviluppo di vaccini CoVs specifici.
È però da rilevare come la pandemia COVID-19 ci stia insegnando che anche con la disponibilità di vaccini anti-CoVs efficaci, l’evoluzione virale possa portare alla diffusione di varianti che sfuggono alla risposta neutralizzante indotta dai vaccini. Pertanto, vi è un’impellente necessità di scoprire molecole in grado di inibire meccanismi cellulari essenziali per il completamento del ciclo replicativo di tutti i CoVs ovvero Host-Targeting Antivirals (HTA) pan-CoVs che possono quindi essere di grande interesse sia per contribuire al controllo terapeutico del CoV pandemico in evoluzione, che essere già disponibili per futuri CoVs emergenti. Supportata da un lungo lavoro preparatorio, questa proposta mira a contribuire alle terapie COVID-19 e alla preparazione per futuri eventi epidemici o pandemici da CoVs emergenti portando fino alla soglia della sperimentazione umana un innovativo HTA pan-CoVs denominato MEDS443, un inibitore della diidroorotato deidrogenasi (hDHODH) sviluppato all’interno di UniTo. Abbiamo solidi dati preliminari in vitro che mostrano come MEDS433 sia un potente HTA. Bloccando la biosintesi delle pirimidine nella cellula infetta, MEDS433 è infatti in grado di inibire la replicazione in vitro di diversi CoVs, come SARS-CoV-2, hCoV-OC43 e hCoV-229E con EC50 nel basso nanoM e con Safety Index (SI) incredibilmente elevati. È ragionevole ipotizzare che, proprio per il peculiare meccanismo di azione CoV-indipendente, MEDS433 sia efficace anche contro varianti SARS-CoV-2, presenti e future.
Sulla base di una farmacocinetica favorevole e bassa tossicità in vivo (topo), chiediamo sostegno per ottenere il proof-of-concept di MEDS433 come HTA pan-CoVs a doppia azione in vivo, in grado di ridurre sia la replicazione del virus, sia l'immunopatogenesi (cytokine storm) tipica delle infezioni da CoVs altamente patogeni, e di completare il suo percorso preclinico certificato fino all'ingresso nelle sperimentazioni cliniche per COVID-19.
Le epidemie di SARS e MERS dimostrano che COVID-19 non è la prima malattia umana grave dovuta a una zoonosi da coronavirus (CoVs) emergenti che l'umanità deve affrontare e che potrebbe quindi anche non essere l'ultima. Ciò nonostante, l’assenza di farmaci anti-CoVs efficaci ha reso la gestione terapeutica del COVID-19 solo quasi di supporto, con l'unico scopo di ridurre la mortalità.
È quindi evidente che la disponibilità di farmaci antivirali efficaci contro gli attuali CoVs potrebbe consentirne un rapido riposizionamento contro futuri CoVs emergenti per rallentarne la diffusione, salvare vite e guadagnare così tempo per lo sviluppo di vaccini CoVs specifici.
È però da rilevare come la pandemia COVID-19 ci stia insegnando che anche con la disponibilità di vaccini anti-CoVs efficaci, l’evoluzione virale possa portare alla diffusione di varianti che sfuggono alla risposta neutralizzante indotta dai vaccini. Pertanto, vi è un’impellente necessità di scoprire molecole in grado di inibire meccanismi cellulari essenziali per il completamento del ciclo replicativo di tutti i CoVs ovvero Host-Targeting Antivirals (HTA) pan-CoVs che possono quindi essere di grande interesse sia per contribuire al controllo terapeutico del CoV pandemico in evoluzione, che essere già disponibili per futuri CoVs emergenti. Supportata da un lungo lavoro preparatorio, questa proposta mira a contribuire alle terapie COVID-19 e alla preparazione per futuri eventi epidemici o pandemici da CoVs emergenti portando fino alla soglia della sperimentazione umana un innovativo HTA pan-CoVs denominato MEDS443, un inibitore della diidroorotato deidrogenasi (hDHODH) sviluppato all’interno di UniTo. Abbiamo solidi dati preliminari in vitro che mostrano come MEDS433 sia un potente HTA. Bloccando la biosintesi delle pirimidine nella cellula infetta, MEDS433 è infatti in grado di inibire la replicazione in vitro di diversi CoVs, come SARS-CoV-2, hCoV-OC43 e hCoV-229E con EC50 nel basso nanoM e con Safety Index (SI) incredibilmente elevati. È ragionevole ipotizzare che, proprio per il peculiare meccanismo di azione CoV-indipendente, MEDS433 sia efficace anche contro varianti SARS-CoV-2, presenti e future.
Sulla base di una farmacocinetica favorevole e bassa tossicità in vivo (topo), chiediamo sostegno per ottenere il proof-of-concept di MEDS433 come HTA pan-CoVs a doppia azione in vivo, in grado di ridurre sia la replicazione del virus, sia l'immunopatogenesi (cytokine storm) tipica delle infezioni da CoVs altamente patogeni, e di completare il suo percorso preclinico certificato fino all'ingresso nelle sperimentazioni cliniche per COVID-19.
The new COVID-19 disease (COronaVIrus Disease) has found our society largely unprepared to face a pandemic event of this magnitude. The SARS and MERS outbreaks show that COVID-19 is not the first serious human disease due to an emerging coronavirus (CoVs) zoonosis that humanity faces and may therefore not be the last. Nonetheless, the absence of effective anti-CoV drugs has made the therapeutic management of COVID-19 only almost supportive, with the sole purpose of reducing mortality. It is therefore evident that the availability of antiviral drugs effective against current CoVs could allow them to be rapidly repositioned against future emerging CoVs to slow their spread, save lives and thus gain time for the development of specific CoVs vaccines. However, it should be noted that the COVID-19 pandemic is teaching us that even with the availability of effective anti-CoVs vaccines, viral evolution can lead to the spread of variants that escape to their neutralising response. Therefore, there is an urgent need to discover molecules capable of inhibiting cellular mechanisms essential for the completion of the replicative cycle of all CoVs: Host-Targeting Antivirals (HTA) pan-CoVs which can therefore be of great interest both to contribute to the therapeutic control of the evolving pandemic CoV, which already be available for future emerging CoVs. Supported by extensive preparatory work, this proposal aims to contribute to COVID-19 therapies and to prepare for future epidemic or pandemic events from emerging CoVs by bringing an innovative pan-CoVs HTA called MEDS443, a dihydroorotate dehydrogenase (hDHODH) inhibitor developed within UniTo to the threshold of human experimentation. We have solid preliminary in vitro data showing MEDS433 to be a potent HTA. By blocking the biosynthesis of pyrimidines in the infected cell, MEDS433 is in fact able to inhibit the in vitro replication of different CoVs, such as SARS-CoV-2, hCoV-OC43 and hCoV-229E with EC50 in the low nanoM and with Safety Index (SI) incredibly high. It is reasonable to hypothesise that, due to its peculiar CoV-independent mechanism of action, MEDS433 is also effective against present and future SARS-CoV-2 variants.
Based on favorable pharmacokinetics and low toxicity in vivo (mouse), we ask for support to obtain the proof-of-concept of MEDS433 as a double-acting pan-CoV HTA in vivo, capable of reducing both virus replication and immunopathogenesis (cytokine storm) typical of highly pathogenic CoV infections, and to complete its certified preclinical path up to entry into clinical trials for COVID-19.
Based on favorable pharmacokinetics and low toxicity in vivo (mouse), we ask for support to obtain the proof-of-concept of MEDS433 as a double-acting pan-CoV HTA in vivo, capable of reducing both virus replication and immunopathogenesis (cytokine storm) typical of highly pathogenic CoV infections, and to complete its certified preclinical path up to entry into clinical trials for COVID-19.
Note
Bando di ricerca: POR PIEMONTE FESR 2014/2020 - INFRA-P 2 Linea BSILK - INFRA-P 2 LINEA B - Codice domanda: 378-41